2020《药品注册管理办法》学习心得 【心得体会】

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　　2020《药品注册管理办法》学习心得

　　自2015年以来，在《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)、《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)等重要纲领性文件指引下，至今药品审评审批改革取得了重大进展，2019年12月1日新版《药品管理法》正式实施，2020年3月30日发布了新版《药品注册管理办法》，将于2020年7月1日正式实施。

　　新版《药品注册管理办法》是继新版《药品管理法》实施后发布的首批配套法规之一，属于药品研发和注册方面的纲领性文件。新版《药品注册管理办法》首次在药品注册法规方面与国际接轨，将药品上市许可持有人制度、药物临床试验默示许可、优先审评审批、关联审评审批、药品全生命周期监管、药品上市后分类变更管理等近年来药品审评审批改革取得的成果及规范性措施上升为法律，为保护和促进公众健康提供坚实的立法保障。

　　近日，新版《药品注册管理办法》是广大业界同仁学习讨论的热点文件，官方的解读文件不断更新，笔者学习借鉴了各位同仁的真知灼见，在以下方面进行了重点学习。

　　新版《药品注册管理办法》在落实MAH方面，明确申请人条件，申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等;申请人取得药品注册证书后，为药品上市许可持有人。明确境外申请人的代理人：申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项。该注册代理人并不一定与持有人的境内代理人是相同的实体。明确了上市前和上市后的申请或许可转让通道：允许临床试验申办者变更和上市许可持有人转让上市许可。关于上市许可持有人转让上市许可，期待相关指导原则早日出台。

　　新版《药品注册管理办法》对药物临床试验的许可备案以及药物临床试验过程的管理进行细化和优化：药物临床试验申请自受理之日起六十日内决定是否同意开展，并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果;逾期未通知的，视为同意，申请人可以按照提交的方案开展药物临床试验。申请人拟开展生物等效性试验的，在完成生物等效性试验备案后，按照备案的方案开展相关研究工作。强化了药物临床试验的过程管理：在药物临床试验期间，申办者应当定期提交研发期间安全性更新报告、报告药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息。根据安全性风险严重程度，可以要求申办者采取调整药物临床试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施，必要时可以要求申办者暂停或者终止药物临床试验。新增了药物临床试验变更的路径：药物临床试验期间发生的变更，根据对受试者安全的影响进行相应的申报或者报告。明确了药物临床试验实施的标准。明确了药物临床试验申请自获准之日起，三年内未有受试者签署知情同意书的，该药物临床试验许可自行失效。提出了药物临床试验登记的要求。

　　新版《药品注册管理办法》在加快具有明显临床价值的药品上市方面，规定了优先审评审批具体要求：(一)临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药;(二)符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格;(三)疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗;(四)纳入突破性治疗药物程序的药品;(五)符合附条件批准的药品;(六)国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形。对符合条件的药品注册申请，申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序。在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。众所周知的瑞德西韦临床试验审批、法匹拉韦上市审批等均属于上述情形。

　　新版《药品注册管理办法》建立关联审评审批制度，API按照药品管理，实行审批准入制度。API生产企业应当按照(2019年第56号)的要求在“原辅包登记平台”进行登记，并按照有关登记要求提交技术资料，明确生产场地地址等信息。药品制剂申请人自行生产API的，由药品制剂申请人在“原辅包登记平台”登记，在提出药品制剂注册申请时与其进行关联;选择其他API生产企业的，由API生产企业在“原辅包登记平台”登记，药品制剂申请人在提出药品制剂注册申请时与其进行关联。取消辅料、包材和容器的单独审评审批事项，在审批制剂时一并审评，减少审批事项，提高审评审批效率的同时，更加突出药品制剂持有人对辅料、包材和容器的管理责任和主体地位。

　　新版《药品注册管理办法》引入药品全生命周期管理理念，从药品研制到上市后管理等各环节加强监管：增加GLP机构、GCP机构监督检查相关内容，强化省级药品监督管理部门的日常监管事权，充分发挥省级药品监督管理部门监管作用，保障GLP、GCP持续合规和工作质量。明确附条件批准药品上市后必须完成相应工作的时限要求，对未按时限要求完成的，明确相应处理措施，直至撤销药品注册证书。增设药品上市后变更和再注册内容，强化药品上市后研究和变更管理相关要求，要求持有人主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理，明确药品上市后变更分类及申报、备案和报告途径，体现药品全生命周期管理。采用信息化手段强化药品注册管理，建立药品品种档案，为实现药品全生命周期的日常监管和各监管环节信息无缝衔接奠定基础。增加对GLP机构、GCP机构的监管以及药品安全信用档案的相关要求。增加信息公开内容，公开审评结论和依据，接受社会监督，促进社会共治;将药品说明书公开并适时更新，方便公众查询使用。

　　新版《药品注册管理办法》对药品注册现场核查进行了优化，不再实施“逢审必查”的核查模式，对于药品注册研制现场核查，根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展;对于药品注册生产现场核查，根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险决定是否开展。做好药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查的衔接，需要上市前药品生产质量管理规范检查的，由药品核查中心协调相关省级药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施，加快了药品上市进程，与药品上市后监管进行有机衔接。明确了药品注册核查的定位，药品注册核查不是全体系的药品生产质量管理规范检查，其主要目的是核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等。

　　2020《药品注册管理办法》学习心得

　　《药品注册管理办法》已于2002年12月1日正式实施。经过学习与思考,就进口药申报资料的一些具体要求谈一下个人的看法,供有关方面参考。

　　(一) 有关政府证明文件

　　《药品注册管理办法》关于进口药注册的一个重要改变就是根据WTO所要求的“国民待遇”原则,进口药在我国申请注册的程序与技术资料要求基本都与国内申请注册的药品一致,但政府证明文件的要求除外。由于国内企业在申请上市时要求提供《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书,并且省级药品监督管理局还会对药品研制现场进行考核与原始资料的核查,但对于国外企业的药品注册,不可能都照此程序要求,所以仍需提供国外药品主管当局的证明文件。

　　根据注册法规的要求,申报单位需报送符合WhO格式的证明文件、公证文件及其中文译本,如为其他格式,应提供经所在国公证及驻所在国中国使领馆认证。对照办法中附件二的有关说明,经认真领会后认为:如提供的是符合WhO格式(语种为英文)的证明文件原件,则可不要求公证文件和认证文件;如为复印件或不符合WhO格式或非英文语种,则必须提供公证文件和认证文件。其中公证文件应证明该复印件与原件的内容一致或中译文与原文内容一致,使馆的认证文件则应证明原件的签发人确为所在国政府官员。这样才能确保政府文件的真实可靠性。

　　(二)有关申报资料的文种

　　根据法规要求,申报资料需全部译为中文,包括表中的文字及图中注释的文字。

　　(三)有关仅进口制剂的产品,其原料药的技术资料该如何要求

　　制剂用原料药质量的稳定可控直接关系到制剂质量的稳定可控,因此国内企业在仅申报制剂的注册时,也将要求提供原料药的合法来源证明文件,质量标准及检验报告等,并且我国对原料药也实行注册审批:国内所有上市销售的原料药在注册时,都需提供详细的制备工艺、结构确证、质量研究、质量标准及稳定性研究资料。而国外一般不对原料药进行审批,为保证进口制剂的质量,很有必要对制剂所用原料药的有关技术资料进行审评。

　　1. 根据注册管理办法第七章第九十七条的要求“申请进口药品制剂,原料药未取得国家药品监督管理局批准的,则应当报送有关的生产工艺、质量指标和检验方法等研究资料”。

　　从实际的可操作性角度考虑,可分为以下两种情况进行不同的要求:

　　(1) 原料药为申报单位自行生产:要求提供详细的生产工艺、质量指标、检验方法及质量标准起草说明资料,并提供自检报告与相应的图谱。

　　(2)外购原料药:此种情况下,申报单位可能无法得到详细的生产工艺,故要求报送生产工艺的概述性资料,应包括用到的有机溶剂、各步中间体及可能的杂质。其他资料的要求同上。

　　2. 原料药的稳定性:需提供稳定性研究的总结性资料,包括对原料药做了哪些稳定性考察,有何结论,并明确原料药的贮存条件、包装材料及有效期。

　　(四) 稳定性资料要求

　　1. 进口制剂:要求提供完整的加速试验和长期留样稳定性考察资料。考虑到部分国家并不一定要求进行影响因素试验,且作为已在国外批准上市的产品,其贮存条件和包装材料已经确定,故可不提供影响因素研究资料,但需提供明确的包装材料和贮存条件,并说明贮存条件和包装材料的选择依据。

　　2. 进口原料药:需提供完整的影响因素、加速试验及长期留样试验资料。

　　3. 除文字资料外,还需报送三批产品稳定性研究的相关图谱,如该产品已在国外批准上市,可仅提供代表性图谱,包括研究的起止点及产品质量有变化的时间点的图谱。如尚未在国外上市,则应与国内新药一致,提供所有的检测图谱。

　　(五) 质量标准

　　应提供详细的质量研究资料、质量标准及起草说明。在质量研究中应对所用到的分析方法提供详细的方法学验证资料,以证明所用分析方法的合理可行。除按国外标准的格式翻译的中译文质量标准外,还应整理提供符合中国国家药品标准格式的质量标准。起草说明中应详细说明标准中各项目、分析方法及限度的选择与确定依据。

　　(六) 辅料和包装材料

　　与国内药品一样,在相应的申报资料项目中提供供货来源、选择依据及质量标准。

　　2020《药品注册管理办法》学习心得

　　自1998年国家药品监督管理局成立以来，对于注册法规修订较大，1999年4月22日颁布《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》和《进口药品管理办法》，启动了对药品注册审评模式的改革，逐步与国际接轨。随着我国2001年加入WTO和新修订的《药品管理法》及其《实施条例》的颁布实施，原国家药品监督管理局对上述办法进行了修订，于2002年12月1日颁布实施《药品注册管理办法》(试行)，以适应WTO关于知识产权的相关原则，适应《药品管理法实施条例》后对“新药”定义修改的新形势。由于近几年注册规章的频繁修订，对于药品注册相关规章的理解发生偏差，使在药品注册申请过程中出现了许多问题，如新药类别、新药保护期、过渡期、监测期的理解等。

　　而实际上，当我们把目光不单单局限在《药品注册管理办法》上，回头看看老的注册法规、看看药品监管的“基本法”《药品管理法》，许多问题实际上并不难理解。

　　《药品管理法》作为药品监管行政执法的法律依据，对药品监管中许多问题都做出了原则性规定。例如在第一章总则中对药品监管的目的、适用范围、执法部门等均做出了原则性规定，尤其是第一条“为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益，特制定本法”，更是整个药品监管的核心——确保人民用药安全有效。

　　在第四章第25条规定了配制医疗机构制剂“应当是本单位临床需要而市场上没有供应的品种，并须经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准后方可配制。配制的制剂必须按照规定进行质量检验;合格的，凭医师处方在本医疗机构使用。特殊情况下，经国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门批准，医疗机构配制的制剂可以在指定的医疗机构之间调剂使用”，从这一条我们可以知道如果要申请医疗机构制剂，需要得到省级药品监督管理局的批准方可以配制。

　　而申报程序在《药品管理法实施条例》中第四章第23条做出了规定“医疗机构配制制剂，必须按照国务院药品监督管理部门的规定报送有关资料和样品，经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，并发给制剂批准文号后，方可配制”，这句话的意思是说医疗机构制剂的具体审批办法要由国家药品监督管理局制定，省局按照国家局制定的办法进行审批而不是自己制定审批办法(从这层意义上讲，目前各省审批的医疗机构制剂都是违法审批，因为国家局至今也未能出台《医疗机构制剂审批办法》)。因此，将相关法律、法规进行梳理，会加深我们对有关条款的理解。下面，我结合自己的学习心得以及目前药品注册中比较常见的问题和大家做一个探讨。

　　一、《药品生产许可证》与《药品注册批件》的“鸡与蛋”的问题

　　现行《药品管理法》规定“……无《药品生产许可证》的，不得生产药品”(第7条);还规定“……药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品”。也就说一个药物需要满足两个条件才能在成为药品：具备《药品生产许可证》并取得药品批准文号。但是，此时就出现了麻烦，到底是先取得《药品生产许可证》还是先取得药品批准文号。由于我国按照“研发、生产、流通、使用”四个环节对药品进行监管，职能的分割造成了扯皮。安监要先有品种后发许可证，注册要具备生产条件后才能发给药品批准文号，成了到底是先有鸡还是先有蛋的问题。

　　幸好，在《药品管理法实施条例》第6条对“鸡与蛋”的问题做出了明确答复：“新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定向药品监督管理部门申请《药品生产质量管理规范》认证。受理申请的药品监督管理部门应当自收到企业申请之日起6个月内，组织对申请企业是否符合《药品生产质量管理规范》进行认证;认证合格的，发给认证证书。”也就是说，要先就拟生产的品种到安监取得《药品生产许可证》，然后申报品种，拿到批准文号后在一个月内申请GMP认证，6个月内通过就可以了。解决了“鸡与蛋”的问题，类似内容的条款还出现在《药品注册管理办法》第81条中。不过《药品注册管理办法》中对于未能在规定期限内通过GMP认证的批准文号明确“自行废止，并由国家药品监督管理局予以注销”。

　　二、新旧法规交替引起的注册分类变化及临床研究问题

　　《药品管理法实施条例》中将新药的定义表述为未曾在国内上市的品种，缩小了新药的范围，这样原来属于四类新药中仿制进口药品的一部分就成为已有国家标准药品。新旧法规交替期间内，产生了上述问题。这一类的问题可以参考一下国药监注[2002]437号《关于实施〈药品注册管理办法〉(试行)有关事项的通知》中的有关条款结合自己品种的具体情况，确定到底按照那一类来申报，以及相应的临床要求。

　　请注意两个日期：2002年9月15日，《药品管理法实施条例》实施日;2002年12月1日，《药品注册管理办法》实施日;

　　三、新药保护期、监测期、过渡期的问题

　　新药保护期：新药经国家药品监督管理局批准颁发新药证书后即获得保护。各类新药的保护期分别为：第一类新药12年;第二、三类新药8年;第四、五类新药6年。凡有试产期的新药，其保护期包含试产期。新药的保护期自国家药品监督管理局批准颁发的第一个新药证书之日算起。新药保护期满，新药保护自行终止。在保护期内的新药，未得到新药证书(正本)拥有者的技术转让，任何单位和个人不得仿制生产，药品监督管理部门也不得受理审批。

　　新药监测期：《药品管理法实施条例》第34条“国务院药品监督管理部门根据保护公众健康的要求，可以对药品生产企业生产的新药品种设立不超过5年的监测期;在监测期内，不得批准其他企业生产和进口”，取消了新药保护期。《药品注册管理办法》适时的做出了调整，废止了原《新药保护和技术转让的规定》。

　　过渡期：为妥善处理新旧法规的衔接问题，国家局拟定了《实施条例》实施前已批准生产和临床研究的新药的保护期的过渡办法，其中对于过渡期的表述为“对于2002年9月15日以前我局已经批准临床研究但未批准生产的新药，仍按照原药品注册管理的有关规定审批。批准生产后，按照原《新药审批办法》属于一类新药的，给予5年的过渡期;属于二类新药的，给予4年的过渡期;属于三类至五类新药的，给予3年的过渡期。在过渡期内，其他药品生产企业不得生产相同品种的药品”。因此，过渡期只是一个特殊时期内特定品种才出现的名字，某些意义上和监测期等同。

　　实际上，新药监测期相当于国家为了同WTO接轨，为国内药品生产企业设定的一个缓冲期，以免国际制药巨头对民族企业造成巨大的冲击。

　　四、地方标准与地方批准文号以及现有批准文号格式

　　老的《药品管理法》中规定，药品审批为国家与省级两级审批，国家负责新药的审批，省级卫生行政部门负责移植(仿制)的审批，这是地方标准及地方批准文号的根源。原卫生部自1987年开展地方标准升国家标准工作，历经10年，完成了20册的《中药成方制剂》部颁标准和部颁标准二部共6册，这也是为什么大部分地方批准文号执行国家标准的原因。1998年国家药品监督管理局组建后，先后颁布多项注册法规，将二级审批改为实际上的一级审批，并着手进行地方标准药品再评价的工作。但是即便如此，仍然有大量的地方标准存在。2001年2月28日通过了修订后的《药品管理法》，取消了地方标准，并于2001年12月1日开始执行。由于时间的紧迫性，全部取消地方标准不符合国情现状，因此国家局就有关药品标准问题向国务院办公厅申请延期执行药品管理法，国务院办公厅以复函形式批准延期一年，这也就是为什么地方标准升国家标准的执行时间为2002年12月1日的原因。

　　为了改变市场上批准文号形式多样，包装、标签、说明书夸大其词，误导消费者的问题，同时也为了对全国药品批准文号进行摸底，制止违规批药的现象，从2001年开始着手统一包装标签说明书暨统一换发药品批准文号工作，并于2002年正式启动，统一后的批准文号安照国药准字+字母(H、Z、S、T、F)+年份+流水号的形式编排，如国药准字H20040001，其中H代表化学药品、Z代表中药、S代表生物制品、T代表体外诊断试剂、F代表辅料。目前此项工作已基本结束，但是由于各种原因，尚有部分品种未换发药品批准文号。由于上述两个工作的重叠，造成各使用单位对地方药品批准文号的盲目退货，为此国家局于2003年再次发文重申二者的关系，详见食药监注函[2003]68号函。

　　上面是我在实际药品注册过程中就所遇到的问题谈的一点学习心得，共大家参考。

　　建议：学习药品注册法规首先从基本法学起，对药品监管法规的整个过程有一个大体上的认识，然后根据实际工作需要学习相关的衍生法规。再学习条文的同时最好能够再了解一下立法背景。例如，对于《药品管理法》的修订背景及修订过程，对《药品管理法》各个条文的解释，在国家局的网站都有，大家可以自己去看一下，了解一个条文出台的最初背景以及最终确定下来的条文的内容，这样可以帮助我们更深刻的理解相关内容。这里我再举两个例子：

　　第一个，在《药品管理法》中第四十八条第二项第二款“依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的”，在基层药监局实际执法中被简单的理解为“未经检验出厂销售的即按假药论处”，而在相关解释中对于此条的适用范围的表述为“本条第二款第二项的规定，是指这些药品未按本法规定的审批和检验程序，即：新药研制者，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送相关资料和样品，并经审查批准后进行临床试验，审查中将严格论证药品的治疗机理、毒副作用、不良反应等。在药物的非临床安全性评价及临床性试验通过规定标准后，方能获得药品批准文号并从事生产。获得批准文号和进口注册证书的药品也必须按照有关规定进行必要的检验。因此，这些药品的质量情况是不清楚的，它不但违反了法律规定，而且对使用者也是非常不安全的，因此必须按假药论处。”(国家局网站)在人大出版的药品管理法释义中更明确的指出本款所指“依照本法必须检验而未经检验”只适用于第四十一条所指三种情况，即强制检验，类似于批签发制度那样。因此，如果您下次遇到这样的执法者，就可以据理力争了，也可以和他打一场行政诉讼官司。

　　第二个，关于新药的定义。在药品管理法负责中对药品、辅料都做出了明确定义，偏偏没有对新药做出定义。在翻阅相关立法背景时才明白其中奥秘。为了适应WTO原则，在修订药品管理法时考虑到了新药的定义。按照国际上的分类习惯，一种以上市为标志，以美国、欧盟为代表;一种以生产为标志，东南亚部分国家、日本、我国均按此分类。当时考虑到如果立即修订为以上市区分对国内药品生产企业冲击太大，而按生产与国际惯例不符。为此采取折中意见，暂不在药品管理法附则中对新药做定义，因为一部法律的修订毕竟不容易;改在其实施条例中表述，即延长了考虑的时间，又避免了短期内对药品管理法的修改。必要时，修改实施条例就可以了。至此我才明白为什么药品管理法中未对新药定义。